抗炎症饮食（六）：卡路里限制，间歇性断食
《抗炎症饮食》的前几篇已经介绍了如果要达到减轻炎症的目的，饮食需要增加蔬果和减少精制碳水，当中的卡路里缺口可以抗性淀粉取代，也可以健康的脂肪取代（生酮饮食）。但减少了精制淀粉，不作任何的卡路里补偿可以吗？这就是本篇的重点：卡路里限制饮食。其实对于大部分人而言，只需戒糖，把白米饭、面条等精制淀粉饮食减到最低，增加蔬果的摄入量，除非刻意进食大量的蛋白质和脂肪，否则自然会进入“卡路里限制饮食”中。 因为同样重量的精制淀粉的卡路里是蔬果的数倍，而且蔬果的抗性淀粉含量较高，不容易被小肠快速吸收，所以如果每天吃500g – 700g的蔬果，当中仅仅是腹感已经直接导致卡路里的摄入大量减少。减少淀粉饮食同时调节身体的饥饿素、多肽YY、瘦素等影响饱腹感和食量的荷尔蒙，促使摄入的卡路里进一步减少。
过去几十年，大量的动物实验已经证实减少卡路里的摄入，但保证充足的微量营养，是延缓衰老和延长寿命（lifespan）的有效方法。人类由于生命周期较长，有关的研究证据还是比较缺乏，人类临床试验关于卡路里限制的研究大多集中在减肥这个领域上，效果是非常明显的，毕竟当摄入的卡路里少于消耗的卡路里，持续的缺口会促使体重和体脂减少。但越来越多关于限制卡路里的研究同时证明，对人类的“健康期”（healthspan），也就是推迟了伴随着老化产生的代谢性疾病和认知退化等精神问题，而作用不仅仅是通过降低体重体脂这么简单。
本篇重点介绍在人类临床试验的证据，不同形式的卡路里限制饮食，如何减轻炎症和炎症导致的慢性病或自免疫系统疾病。 下文分为4部分，第一部分为CR饮食的理论基础，对理论不感兴趣的可以跳过这部分。第二部分是CR饮食的临床研究证据，第三部分介绍间歇性断食同样可以达到CR饮食的效果。
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第一部分 卡路里限制如果减轻炎症
肥胖是造成炎症的独立因素。 肥胖跟炎症的关系是多方面的，首先肥胖通过大脑和脂肪组织使得身体产生炎症的机制失衡，日积月累脂肪在肌肉、肝脏和血管积累，器官组织的免疫白细胞活跃起来，导致个别器官组织的慢性病，加剧胰岛素抵抗。免疫细胞和致炎症细胞因子引发胰脏炎症，加速糖尿病的发病。换个说法，炎症是连接肥胖和器官组织的慢性病的媒介。卡路里限制因为创造了身体代谢的卡路里缺口，有效减少肥胖，间接减少因为肥胖脂肪造成的炎症。
除了因为减肥所以减少炎症压力外，CR饮食还通过细胞的信号机制促使炎症减少。我们在上一篇已经解析了“自噬”是细胞在营养压力下清除损坏的细胞组织循环再用的条件过程。 老化后的脂肪组织，不仅自噬功能受损，而且出现增加氧化应激和炎症。
2019年的一项文献回顾,解析了卡路里限制怎样通过影响两个细胞信号蛋白的活动达到减少炎症和延缓衰老的作用。 细胞的mTOR蛋白的活跃度越高，自噬活动就越弱；相反另一信号蛋白AMPK一般是静止的，只有启动AMPK蛋白信号，才能增加自噬活动。CR的作用，一方面减少了胰岛素对IGF比例，从而减少了mTOR信号，增加自噬；另一方面因为摄入的能量加速也导致能量ATP的减少，导致AMP/ATP比例增加，启动了AMPK蛋白信号，同样增加了自噬活动。下图是CR对这两个信号蛋白的大意图。
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但不一定需要每天现在卡路里，2017年的一项动物实验发现,间歇性断食同样可以达到CR的效果。实验喂食小鼠同样卡路里的食物，但集中到一天的2餐：早餐和晚餐，两餐中的时间成了每天的断食时段。结果发现，间歇性断食的小鼠的自噬活动在多个器官组织和神经元中都得到加强。研究在小鼠证实了，一天两餐的间歇性断食，不需要减少卡路里，同样可以通过启动自噬活动减少代谢性病征的出现。
2019年在《细胞》科学期刊发表的一项研究,进一步阐述了短期CR饮食如何减少炎症发生。血液循环系统中的主要免疫细胞“单核细胞”（monocyte）受到葡萄糖和蛋白质的调节，肝脏细胞有能量感应受体AMPK，当食物提供的热量充足时，单核细胞也就供应充足，容易造成系统性炎症，但当AMPK感应到能量不足时，会压抑骨髓的单核细胞的产生，系统性炎症得以缓解。但这个调节机制并不会减弱免疫系统应付感染的能力，当感染发生免疫系统仍然会快速反应产生炎症和一系列免疫反应。下图左边是食物充足的炎症过程，右边是节食下肝脏AMPK减低炎症的过程。
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而限制卡路里饮食中，限制碳水化合物的摄入可能最有效。2016年的一项双盲对照组临床研究， 148名肥胖的受试者接受为期一年的饮食干预，研究发现，低碳水的饮食除了有助减肥外，同时减少使人感觉饥饿的饥饿素（ghrelin）,却增加了使人感觉饱腹的多肽YY（peptide YY）。饥饿素是胃部分泌的荷尔蒙，促使我们进食，而多肽YY是小肠后端以及大肠分泌的荷尔蒙，告诉我们已经吃饱应该减少进食。研究发现，低碳水饮食促使饥饿素的分泌减少更多，而多肽YY减少则较少，显示低碳水饮食比低脂肪食物更有饱腹感，不容易感觉饥饿。12个月后，低脂肪组体重减少了1.5kg,而低碳水组减少了5.3kg。低碳水组摄入的卡路里比低脂肪组更低，跟上面两种影响人体饱腹感的荷尔蒙分泌的变化一致。对该研究的另一个角度解读可以能是，低碳水饮食是自然的卡路里限制饮食，因为在低碳水饮食中，不容易感觉饥饿，摄入的卡路里自然减少。
总结上述关于限制卡路里饮食的理论，当中减轻炎症的作用中，最直观的是通过减肥，减轻了因为肥胖导致的炎症机制，但不仅如此，通过影响细胞的信号蛋白，卡路里限制饮食增加了细胞的自噬活动，减少了受损细胞组织造成的炎症压力，而间歇性断食和CR饮食同样可以减少致炎症免疫细胞在血液循环系统的数量，减轻炎症压力。而低碳水饮食通过改变人体跟饱腹感有关的荷尔蒙，使到卡路里限制饮食更容易进行。
第二部分 关于卡路里限制的临床证据
我们从CR饮食在人类临床研究最长也是最近期的一项研究开始。2018年在《细胞》子刊发表的一项临床研究， 34名年轻健康体重正常的受试者接受为期2年的减少15%卡路里的 CR饮食干预。该研究发现，CR饮食受试者不但在试验期间体重降低了，而且身体的能量消耗也同时减少了，例如睡眠时体温减低了，基础能量消耗也降低了，能量使用变得更有效率。受试者的ROS和其他炎症指标也同样减少，显示受试者的氧化应激和炎症都在改善和减轻。值得注意的是，炎症指标虽然在持续降低，但更多的炎症指标物在进入第二年的受试期，也就是体重稳定下来后，才显著降低，所以CR对健康的影响需要较长时间产生更大效果。 该研究也推翻了之前一直认为，卡路里限制只对肥胖人群有改善健康的作用，这次在年轻健康体重正常的受试者中，经过2年的轻度卡路里限制饮食，炎症指标得到减少，代谢效率提高，证明CR饮食改善健康的作用，同样适用于年轻体重正常人士。
还有不少关于CR饮食对改善炎症和健康的临床研究。
炎症指标 - 2016年的一项对照组临床试验， 143名受试者进行为期2年限制25%卡路里临床试验，75名对照组则期间饮食随意。结果发现，CR干预组在两年间体重减轻了10.4%,跟对照组比较，各种炎症指标都减少了，当中C反应蛋白和TNF-α比对照组分别低了40%和50%。炎症减少了，但干预组的免疫系统的免疫力并没有减弱，研究的结论是，长期不缺微量营养的适度限制卡路里饮食可以在不影响免疫反应的情况下显著持续降低炎症，CR饮食可以通过减轻炎症使到实施CR饮食的人变得更健康。
肾病 - 肾小球超滤（glomerular hyperfiltration）加速肾功能减弱和增加肾病（nephropathy）的发病风险。2017年的一项临床研究，34名肥胖受试者，同时患有2型糖尿病和肾小球超滤症状，接受25%CR饮食干预。6个月后，干预组的改善显著，包括肾小球过滤率的改善，基本上跟体重的降低成正比，所有代谢性指标和炎症指标，包括血压、心跳率、血糖、LDL对HDL比例、C反应蛋白数量、血管舒张素（angiotensin）等都显著改善。研究的结论是，CR饮食减轻肾小球超滤病情，提高胰岛素敏感度，减少心血管风险指标，可以持续降低肾病和心血管病的发病风险。
糖尿病 - 2016年的临床研究， 47名2型糖尿病患者分成3组接受试验，当中2组是25%CR饮食干预，分别在于CR一组中度碳水食物中添加了可溶性膳食纤维，CR二组更低的碳水但没有膳食纤维，对照组则只接受膳食建议。结果显示2组CR饮食受试者在8周后，炎症指标包括IL-6都显著下降，而TNF-α在包括膳食纤维的CR一组也显著下降。研究的结论是，CR饮食包括膳食纤维对减低致炎症细胞因子的效果更为理想。
性功能障碍 - 肥胖和糖尿病跟性功能障碍关系密切。2011年的一项临床试验， 31名男性肥胖糖尿病患者接受2种不同的CR饮食干预，分别是每天只进食1000卡路里的CR一组，和只减少600卡路里的低碳水高蛋白CR二组。8周后，CR一组的体重和腰围减少了10%，而CR二组则减少了了5%，两组受试者的血糖、勃起功能、性欲指数、前列腺功能指数等都显著改善，炎症指标包括C反应蛋白和IL-6同样降低。试验持续一年，期间受试者的各项指标都得到改善和持续到试验结束。研究的结论是，饮食干预可以降低体重和快速改善男性的性功能，同时可以降低身体系统性炎症。
过量的卡路里引致所谓“代谢性炎症”（meta-inflammation）。代谢性炎症是由身体因为过量卡路里形成的脂肪组织引发的持续的轻度慢性炎症。 童年时代出现肥胖对孩子一生的代谢性炎症造成永久性的影响，研究显示孩子从3岁起， 因为肥胖促使的炎症指标，包括C反应蛋白和中性粒细胞等，都会增加并伴随着孩子长大影响孩子在成年后的炎症有关病征。
第三部分 卡路里摄制的简化版 – 间歇性断食
除了持续每天限制卡路里，近年研究也证实间歇性断食（intermittent fasting）同样可以达到CR饮食的抗炎症效果。 2019年在《细胞》子刊发表的一项随机对照组临床研究,隔日断食同样可以达到CR的作用。 研究首先找到30名因为个人原因已经进行隔日断食的受试者，之后再招募了60名自愿的受试者，这60名受试者再分成干预组进行另外4周的隔日断食，和正常饮食的对照组。 隔日断食在该研究中，是一天随便吃，另一天断食，进食的一天只能补偿部分卡路里，所以整体卡路里减少了37%。研究发现只需4周，受试者的炎症和代谢性指标就开始改善，血压、胆固醇和其他心血管指标同样改善，而且持续6个月的受试者并没有出现任何副作用，骨质密度和白血球数量跟对照组没有差异。 无论4星期还是6个月的隔日断食者，甲状腺的fT3都下降了，但TSH并没有变化，证明甲状腺功能没有异常，身体对甲状腺荷尔蒙的敏感度却增加了。fT3的下降在之前的研究已经证明跟延缓衰老作用有关。
临床试验经常使用并证明有效的断食方法有4种，下图是这几种方法的概要：
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Hoddy K.K. et al.(2020), Intermittent Fasting and Metabolic Health: From Religious Fast to Time-Restricted Feeding
隔日断食 – 一天随意进食，另一天完全断食。这种间歇性断食比较难以长期执行。可圈可点的地方是，有干预研究让受试者在进食的一天吃200%的卡路里，也就是把断食的一天的卡路里全补回来，结果受试者体重在试验完成后还是瘦了。
改良隔日断食 – 一天随意进食，另一天只在中午2小时内进食一餐，大概等于每日消耗卡路里的25%。“改良隔日断食”的效果也不错，进行4到16周，体重减轻3%-13%，到24周后，体重减轻6%-11%。
5:2天节食 – 一周内5天可以随意进食，2天则需要限制摄入能量低于消耗量的25%。临床饮食干预研究显示，4到24周的“5:2天节食”，减肥4%-8%是妥妥的，而且体脂减少9%-13%。90%以上受试者顺利完成节食。
限时间歇性断食 – 每天都可以进食，但每天必须大概14小时连续断食。一般断食时间段为晚餐到早餐时段，也包括穆斯林的斋戒月断食。“限时间歇性断食”并没有现在卡路里的摄入量，只需要每天保持一段较长时间不进食就足够。临床研究显示实施限时间歇性断食1到4个月，可以降低体重2% - 3%，但更重要的是，晚上感觉饥饿减少，睡眠改善。
间歇性断食通过降低炎症减轻各种疾病病情的临床研究有不少。
乳腺癌 - 2016年的一项前瞻性研究，跟踪了 2413名乳腺癌患者10多年时间，发现晚上间歇性断食超过13小时的受试者，乳腺癌复发的风险降低。研究指出，这可能跟血糖调节和睡眠改善有关。 研究的结论是，延长晚上间歇性断食的时间是简单有效的非药类方法降低乳腺癌复发风险。
炎症指标 - 穆斯林的斋戒月是为期30天的间歇性断食，从日出到日落不能进食，是作为研究间歇性断食对健康作用的好机会。2012的一项横断研究， 50名进行斋戒断食的受试者，在断食前接受血液检查，比对3周和1个月后的血液炎症指标物，结果发现致炎症细胞因子包括IL-1β,IL-6, TNF-α在断食期间和之后都比断食前要低，血压在断食后同样较低。研究的结论是，间歇性断食通过压抑致炎症细胞因子的产生，减轻炎症和减少体脂，并减少血液中免疫白细胞的数量。
类风湿性关节炎 - 2020年3月一项前瞻性研究和7月发表的一项补充研究，56名类风湿性关节炎（RA）和脊椎关节炎（SPA）在斋戒月进行间歇性断食。研究发现进行断食后风湿病征的指数都降低了，研究人员认为断食可以压抑致炎症细胞因子，减少身体的系统性炎症。研究人员回顾了之前关于断食和风湿性炎症的研究，发现不同研究尽管进行的方法不同，但基本上得到的共识是，对于大部分RA的患者，间歇性断食显著减轻病情。研究认为间歇性断食可以快速改善RA的病情，作为非药类治疗风湿性炎症，间歇性断食是很有希望的治疗手段。
阿尔兹海默症 - 卡路里限制对艾尔兹海默症有帮助，“头痛医肚”得到有一次证明。胃旁路手术（RYGB）是一种改变肠道结构、关闭大部分胃功能的手术，所以可以理解为手术干预促使卡路里限制的饮食。2012年的一项研究， 15名超级肥胖（BMI 52.1）的2型糖尿病患者，在进行RYGB手术前和之后6个月分别接受了血液检查。手术后6个月，BMI下降到40， 血糖和胰岛素抵抗也降低了，反映艾尔兹海默症风险的β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)也减少了36%，其他跟艾尔兹海默症有关的基因表达也同样降低了，炎症指标包括C反应蛋白等都下降了。研究的结论是，肥胖和摄入过多的卡路里可能对阿尔兹海默症的发病有影响，通过手术摄制卡路里摄入可以逆转肥胖引致的炎症，同时改善患者的大脑认知功能。
哮喘 – 2006年的一项临床研究， 10名BMI大于30的肥胖哮喘患者，接受8周的间歇性断食试验，一天随便吃，另一天减少20%卡路里。 当中9名受试者能坚持完成试验，平均瘦了8%。而在开始限制饮食的2周后，哮喘病征已经显著舒缓，最大呼气流量（PEF）同样显著提升，这些改善持续到试验结束。受试者的氧化应激指标物下降“惊人”（striking reductions）,而代表炎症指标的尿酸，TNF-α等也同时降低了。研究的结论是，隔日的卡路里限制饮食对改善哮喘的效果是快速而持续的，可能成为干预哮喘的新疗法。
总结
现代饮食中宏量应该过剩，过多的卡路里不单导致肥胖，间接引致炎症的发生，能量过剩同时影响细胞信号，减少细胞自我修复的自噬机制，促使更多的免疫细胞进入血液循环系统，增加致炎症细胞因子，直接加剧炎症的炎症程度。而适度的卡路里限制饮食可以逆转炎症，改善多种跟炎症有关的疾病的病情。
减少精制碳水化合物的摄入，可以调节饥饿有关的荷尔蒙，如果加上增加蔬果的饮食，卡路里限制饮食变得更容易进行。除了每天限制卡路里之外，不同类型的间歇性断食，同样可以达到类似的节食健康效果，减轻身体的系统性炎症。
本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。
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