傅玉团队在Nat Neurosci发文揭开外界环境调节进食的神经机制
俗话说“管住嘴，迈开腿”就可以有效地防治肥胖及其他代谢疾病。可是“管住嘴”并不是那么容易做到的事情。太多好吃的食物，尤其是高热量食物往往让人胃口大开，常常让人觉得“不是我军无能，实在是敌军太狡猾”。一般来说，吃多少东西是受人的饥饿状态调控的，饿了就想吃东西，饱了就会少吃点。可是有意思的是，肥胖病人的胃口却更容易受到外界环境因素的影响。早在1961年，德裔美国心理分析师Hilde Bruch就报道，她的很多肥胖病人似乎并不清楚自己什么时候觉得饥饿【1】。美国心理学家Stanley Schachter在其1968年发表的文章里，报道了肥胖病人和正常体重人群截然不同的进食调控特性【2,3】。
在一个品尝饼干的测试中，正常体重的被试者在空腹状态下会吃更多的饼干，而在饱腹情况下明显吃得更少；然而肥胖受试者无论空腹饱腹都吃了差不多数量的饼干【3】。进食环境，食物的性状，甚至进食的时间，等等外界因素，都对肥胖病人的进食量有很大的影响【3-5】。那么外界环境等因素如何对进食产生影响呢？这其中的神经机制其实很不清楚。
说到外界因素和进食调控，可能大家首先会想到经典的巴浦洛夫用狗做的条件反射实验。通过把喂食和铃声联系起来训练，狗在听到铃声之后即使没有食物也会开始流口水。加拿大心理学家Harvey Weingarten在1982年发表的文章中首次用大鼠来证明，通过巴普洛夫式的条件反射学习，声光等外界条件信号能让吃饱的大鼠再次大量进食【6】。
不久，人也被报道有这种外界刺激导致的进食行为【7】。既然声音和光信号能刺激进食，那么后来发现进食环境本身也能通过联系训练来让饱腹的大鼠进食就也不奇怪了【8】。甚至你如果经常带你的孩子去某一个特定品牌的餐厅吃高热量食物，你的孩子可能在这个餐厅里吃得更多，而且即使不饿也会吃更多的食物。
对于这样一种有趣的行为，自然有很多学者对其背后的神经生物学原理进行研究。虽然有一些脑区被发现对这种环境介导的进食有作用，但是试验结果一般都显示了相关性，并没有一个令人信服的有因果关系的神经机制。
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来自新加坡科技研究局 (A*STAR) 的傅玉博士的团队继2018年在 Science 杂志首次报道结节核里的生长激素抑制素神经细胞 (tuberal nucleus somatostatin neurons,TNSST neurons) 为一个全新的进食调控神经机制之后【9】，傅博士团队6月24日在Nature Neuroscience上发表的文章，题为 A neural circuit for excessive feeding driven by environmental context in mice 。研究进一步揭示了TNSST神经细胞在进食调控中的重要作用，提出了第一个对于调节环境介导的进食有因果关系的神经机制。
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之前用外界因素通过联系学习来刺激进食的研究大多都是用高脂或高糖的食物（对于老鼠来说是好吃的可口食物）来进行实验，而一般实验室用来喂老鼠的不那么可口的普通实验用鼠粮往往没有很好的效果。
既然好吃的高糖高脂食物更能促进环境介导的进食行为，那么在这一过程中发挥作用的神经细胞应该会对高糖高脂食物更有反应，而对普通食物反应就没那么大。为了找到这些对于可口食物更敏感的神经细胞，研究人员让隔夜禁食的小鼠分别吃一小时可口食物或者普通食物，然后分析哪些神经细胞表达了更高的cfos蛋白，一种和神经活性相关的蛋白。在下丘脑这个进食调控中枢里，研究人员发现TNSST神经细胞在小鼠进食了高脂或者甜食之后cfos水平有明显的上升，而其他之前发现的进食调控的重要神经细胞比如AgRP神经细胞，对于进食可口食物并没有明显的反应。
通过进一步的活体钙成像实验，研究人员发现这些TNSST神经细胞在小鼠接近可口食物时有明显的反应，但是在咀嚼食物时并没有明显的反应，而且在接近普通食物时也没有明显的反应。这些TNSST神经细胞是下丘脑进食调控细胞里为数不多的对于可口食物有特殊偏好的神经细胞。
傅博士研究组的博士后研究员Hasan Mohammad发现，如果把一个饱腹的小鼠放到一个陌生的环境（条件训练环境）里三个小时，同时刺激TNSST神经细胞，小鼠会进食大量食物，之后再把小鼠放回它熟悉的笼子里。如此重复五天之后，当把小鼠放进这个条件训练环境之后，即使不用额外刺激TNSST神经细胞，小鼠也进食大量并不可口的普通食物。
这是第一次报道了激活某种神经细胞能够用普通食物达到环境介导的进食行为。更有意思的是，在建立了这种环境介导的进食行为之后，如果每天还把小鼠放进这个环境但是不给它食物，之后再把小鼠放进这个条件训练环境并不会导致小鼠进食。说明这种环境介导的进食行为可以很快被消退 (extinction，类比恐惧消退fear extinction) 。这也是首次报道环境进食行为的消退范式。
进一步的研究发现，这些TNSST神经细胞接受传递环境信息的海马下托区 (subiculum) 来的投射，而这些海马下托到结节核的投射在环境介导的进食行为过程中发生明显的投射增强 (potentiation)。之前洛克菲勒大学Jeff Friedman (瘦素leptin的发现者) 的实验室也报道了，反复让一只饥饿的小鼠在一个特定环境里进食甜味巧克力豆，也可以造成环境介导的进食。
傅博士研究组的研究人员重复了Friedman的实验范式，发现在这种范式里，海马下托到结节核的投射也是明显增强的，而且抑制TNSST神经细胞或者海马下托输入神经细胞都能有效降低这种环境介导的进食，而抑制其他主要的进食调控神经细胞如AgRP神经元并没有显著的效果。
通过一系列实验，傅博士的研究组报道了一个全新的，也是目前唯一的有因果关系的，调控环境介导的进食行为的神经机制，对于理解环境如何改变进食行为，尤其是理解为何高热量食物更容易诱导环境介导的进食行为，提供了全新的神经机制。
最后，如果你担心你经常带孩子去吃高热量食物的餐厅环境已经对你的孩子造成了环境介导的进食行为，下次可以试试把孩子带去这个餐厅干别的事情（比如做作业），但是不给买吃的，重复几次之后，这个餐厅环境对孩子的进食促进作用可能会明显的降低。当然，这只是基于动物实验的推论，还有待进一步的实验来证明。
参考文献：
1 Bruch, H. Transformation of oral impulses in eating disorders: a conceptual approach. Psychiatr Q 35, 458-481, doi:10.1007/BF01573614 (1961).
2 Schachter, S., Goldman, R. & Gordon, A. Effects of fear, food deprivation, and obesity on eating. J Pers Soc Psychol 10, 91-97, doi:10.1037/h0026284 (1968).
3 Schachter, S. Obesity and eating. Internal and external cues differentially affect the eating behavior of obese and normal subjects. Science 161, 751-756, doi:10.1126/science.161.3843.751 (1968).
4 Hashim, S. A. & Van Itallie, T. B. Studies in normal and obese subjects with a monitored food dispensing device. Ann N Y Acad Sci 131, 654-661, doi:10.1111/j.1749-6632.1965.tb34828.x (1965).
5 Schachter, S. & Gross, L. P. Manipulated time and eating behavior. J Pers Soc Psychol 10, 98-106, doi:10.1037/h0026285 (1968).
6 Weingarten, H. P. Conditioned cues elicit feeding in sated rats: a role for learning in meal initiation. Science 220, 431-433, doi:10.1126/science.6836286 (1983).
7 Birch, L. L., McPhee, L., Sullivan, S. & Johnson, S. Conditioned meal initiation in young children. Appetite 13, 105-113, doi:10.1016/0195-6663(89)90108-6 (1989).
8 Petrovich, G. D., Ross, C. A., Gallagher, M. & Holland, P. C. Learned contextual cue potentiates eating in rats. Physiol Behav 90, 362-367, doi:10.1016/j.physbeh.2006.09.031 (2007).
9 Luo, S. X. et al. Regulation of feeding by somatostatin neurons in the tuberal nucleus. Science 361, 76-81, doi:10.1126/science.aar4983 (2018).
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